Aperçu de la synthèse du sildénafil

Le sildénafil, également connu sous le nom de composé UK-92.480, est un médicament synthétisé par une équipe de chimistes pharmaceutiques dirigée par Simon Campbell et travaillant dans les installations de recherche de Pfizer à Sandwich, dans le Kent. Sa synthèse est un processus méticuleux qui permet d'obtenir un composé efficace pour traiter la dysfonction érectile, l'hypertension (pression artérielle élevée) et l'angine de poitrine (une forme de maladie cardiovasculaire).

Processus détaillé de la synthèse du sildénafil :

La synthèse du sildénafil commence par la réaction d'un dicétoester et de l'hydrazine pour produire l'anneau pyrazole. Il est important de noter que cette réaction doit être régiosélective pour la N-méthylation du pyrazole.

Méthylation de l'ester éthylique de l'acide 3-propylpyrazole-5-carboxylique avec du sulfate de diméthyle chaud

Dans la phase suivante, l'ester éthylique de l'acide 3-propylpyrazole-5-carboxylique subit une méthylation avec du sulfate de diméthyle chaud. Ce processus fait partie intégrante de la formation de la structure centrale de la molécule de sildénafil.

Hydrolyse avec de l'hydroxyde de sodium (NaOH) aqueux

Après la méthylation, le produit est soumis à une hydrolyse à l'aide d'hydroxyde de sodium (NaOH) aqueux. Cette étape libère le groupe acide et le prépare à d'autres modifications.

Nitration à l'aide d'oléum/acide nitrique fumant

Le produit intermédiaire est ensuite nitré à l'aide d'oléum/acide nitrique fumant. Cette réaction chimique introduit un groupe nitro dans le composé, qui joue un rôle crucial dans les étapes de synthèse suivantes.

Chlorosulfonation du dérivé pyrimidinone

L'une des étapes clés de la synthèse du sildénafil implique la chlorosulfonation de la 5-(2-éthoxyphényl)-1-méthyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one, un dérivé de la pyrimidinone.

Il en résulte la formation de 5-(5-chlorosulfonyl-2-éthoxyphényl)-1-méthyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7.

Couplage avec la N-méthylpipérazine

L'avant-dernière étape consiste en un couplage avec la N-méthylpipérazine. Cette étape fait partie intégrante de la formation de la structure finale du sildénafil.

Citrate de sildénafil : Le produit final et son premier rapport dans les Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

Le produit de ce processus de synthèse, le citrate de sildénafil, a fait l'objet d'un premier rapport dans les Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Ce composé, également connu sous le nom de Viagra, a été conçu pour traiter l'angine et l'hypertension en bloquant l'enzyme phosphodiestérase-5, qui hydrolyse le guanosine monophosphate cyclique (GMPc), un vasodilatateur qui facilite l'augmentation du flux sanguin.

Discussion du schéma de réaction

Dans le schéma de synthèse du sildénafil, l'anneau hétérocycle pyrimidone est formé en ajoutant du t-butoxyde de potassium dans du t-butanol pour minimiser la formation de produits secondaires. Le schéma de synthèse comprend également la conversion du sildénafil (4) à partir du composé 5a et de la N-phényléthylènediamine avec un rendement de 92 %.

Explication de l'utilisation du composé 6 dans la réaction de couplage avec le composé 4

La solution du composé 6, formée au cours du processus de synthèse, peut être utilisée directement après filtration dans la réaction de couplage avec le composé 4. Cette étape est essentielle pour obtenir la structure finale du sildénafil.

Cyclisation du composé 7 pour obtenir le sildénafil

La cyclisation du composé 7, étape cruciale du processus de synthèse, permet d'obtenir le sildénafil. Ce processus permet d'obtenir des rendements allant jusqu'à 95 %.

Efficacité du processus : Des rendements allant jusqu'à 95

La synthèse du sildénafil est très efficace et permet d'obtenir des rendements allant jusqu'à 95 %. Ce rendement remarquable souligne la robustesse et la précision du processus de synthèse.

Mécanisme d'action et utilisation du sildénafil

Le sildénafil, disponible sous forme de comprimés (20 mg), de suspension orale (10 mg/ml) et de solution injectable (10 mg/12,5 ml), est un inhibiteur de la phosphodiestérase, principalement utilisé pour le traitement des troubles de l'érection. Son mécanisme d'action consiste à inhiber la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) en bloquant l'enzyme phosphodiestérase de type 5 (PDE5). En préservant les niveaux de GMPc, le sildénafil aide à améliorer le flux sanguin, soulageant ainsi la dysfonction érectile et contribuant au traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). La posologie recommandée pour les comprimés et les suspensions orales est de 5 mg ou 20 mg trois fois par jour, avec un intervalle de 4 à 6 heures.